CADASIL em uma família catarinense.

CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarts and Leukoencephalophaty) em uma família catarinense.

Paulo César Trevisol-Bittencourt, Alan Luiz Eckeli, Fabíola Dach, Felipe Eduardo Broering, Carlos Fernando Collares, Salmo Raskin, Maria Verônica Muñoz-Rojas, Hélio Afonso Ghizoni Teive

INTRODUÇÃO:

Sourander e Walinder, em 1977, e Sonninen and Savontaus, em 1987, descreveram famílias, cujos membros apresentavam uma forma aparentemente hereditária de demência vascular(1,2). Até 1991 esta doença recebeu pouca atenção, quando então Tournier-Lasserve et al começaram a definir as características clínicas, radiológicas e genéticas desta doença(3). Em 1993 foi introduzido o acrônimo CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) para uma forma autossômica dominante de leucoencefalopatia com infartos subcorticais causada por uma mutação no gene Notch3, situado no cromossomo 19(4,6). Os sintomas dessa doença geralmente iniciam na 3ª ou 4ª décadas de vida, afetando indivíduos de ambos os sexos. Tem como principais manifestações enxaqueca, depressão, crises epiléticas, ataques isquêmicos transitórios (AITs), paralisia pseudobulbar e demência progressiva secundária a múltiplos infartos cerebrais(4,11,12,13,14). Tipicamente, os fatores de risco clássicos para doença vascular obstrutiva estão ausentes. A Ressonância Magnética (RM) cerebral demonstra em T1-weighted áreas de hipointensidades e em T2-weighted áreas de hiperintensidades principalmente na substância branca profunda(3,13,15). As alterações radiológicas observadas nessa doença estão presente em todos os indivíduos sintomáticos, assim como em indivíduos assintomáticos com a alteração genética(16). Histopatologicamente, descreve-se como uma microangiopatia não-amilóide, não-arteriosclerótica, apresentando um depósito de material eosinofílico granular na camada média de arteríolas cerebrais perfurantes(5,10) e nos vasos do nervo “sural”(8),músculos e pele(9). Apesar dos inúmeros relatos de casos que vêm sido publicados desde então, nosso conhecimento sobre as manifestações fenotípicas e sobre a história natural de CADASIL permanece incompleto. Esse trabalho tem como objetivo descrever membros de uma família brasileira com diagnóstico de CADASIL e alertar os médicos para a existência dessa doença em nossa sociedade.

MATERIAS E MÉTODOS:

Foram realizados exames clínicos, de neuroimagem e pesquisa genética em 3 irmãos de uma família catarinense de origem açoriana demonstrados na figura 1. Os exames clínicos incluiam uma avaliação clínica geral, com exame neurológico completo, e uma avaliação neuropsicológica através do Mini Mental State, ambos realizados por um dos autores (Bittencourt, P.C.T). Foram também realizados exames laboratoriais de rotina para excluir a existência de fatores de risco para doença vascular, como dislipidemia e diabetes mellitus. Também foi feito um controle da Pressão Arterial (PA) dos pacientes por um período de 2 semanas. RM foi realizada nos pacientes III1, III4 e III6 e a TC de crânio foram realizadas apenas nas pacientes em III1 e III4. O DNA dos pacientes foram obtidos de células do sangue periférico por análise genética realizada na Holanda. Segundo os familiares outros 7 indivíduos, já falecidos, apresentaram a mesma evolução dos pacientes estudados, com idade média de óbito de aproximadamente 54,3 anos. O diagnóstico desta doença foi baseado nos critérios diagnósticos propostos por Patrick Davous em 1998.(20)

Fig.1: heredograma mostrando os afetados e os prováveis afetados pela doença.

RESULTADOS:

Indivíduo III-1. Esta mulher de 63 anos de idade iniciou com crises de enxaqueca com aura na 5a década de vida. Apresentou o primeiro AIT aos 50 anos de idade, manifestado clinicamente por desvios dos olhos e comissura labial para direita, com paresia dos membros esquerdos. A partir de então começou a expressar lapsos de memória. Ao exame físico apresentava-se com sinais vitais estáveis, alerta, contactuante, com dismetria e disdiadococinesia, presença de rigidez moderada dos membros inferiores, marcha do tipo paraparética e déficit cognitivo leve.

Indivíduo III-4. Esta mulher de 54 anos começou a apresentar enxaqueca com aura na adolescência. Aos 40 anos de idade iniciou com lapsos de memória, passando a manifestar clinicamente AITs, com desvio do olho esquerdo e da comissura labial para à esquerda. Aos 43 anos iniciou com paresia em membros inferiores, o que a fazia tropeçar frequentemente. Houve períodos em que se apresentava com irritabilidade, desorientação espacial e com disartria. Perdeu o controle dos esfínteres e a capacidade de realizar atividades corriqueiras como se vestir, se alimentar e realizar sua higiene. Apresentou ainda duas crises convulsivas controladas com Carbamazepina. Com o passar dos anos os déficits motores foram tornando-se evidentes, ficando a paciente acamada a partir dos 51 anos de idade. Ao exame físico apresentava-se alerta, apática, com sinais vitais estáveis, com paralisia do músculo reto medial esquerdo, atrofia de todos os grupos musculares palpáveis, hipertonia dos membros, paralisia espástica , sem qualquer resposta aos estímulos verbais, táteis ou dolorosos e déficit cognitivo severo.

Indivíduo III-6. Este homem de 44 anos apresenta-se assintomático até o momento, porém RM recente exibiu alterações.

Todos os três pacientes descritos acima não apresentam qualquer fator de risco clássico para doença vascular. As TCs de crânio mostraram múltiplas e pequenas lacunas, com redução do “VAT” da substância branca. As RMs dos indivíduos III-1 e III-4 demonstraram leucoencefalopatia difusa predominantemente em áreas subcorticais e periventriculares. Em T2-weighted foram observadas hiperintensidades e em T1-weighted hipossinal no lobo frontal, centros semi-ovais e regiões periventriculares na RM do indivíduo III-4 (Fig.2). Essas mesmas características de RM foram observadas nos hemisférios cerebelares, gânglios da base, tálamo e substância branca profunda do paciente III-1 (Fig3). O indivíduo III-6 apresenta-se assintomático com RM prévia sem alterações (Fig.4). No entanto, recente RM T2-weighted revelou uma imagem hiperintensa em lobo frontal. A análise genética, que ainda encontra-se em andamento, revelou-nos serem os pacientes portadores de uma mutação já conhecida do gene Notch 3. Os indivíduos I-1, I-3, I-11, I12, I-15, III-2 e III-3 têm provável diagnóstico de CADASIL, pois manifestavam uma patologia, cuja evolução era compatível com a história natural da doença em questão. A geração IV tem em sua grande maioria indivíduos na 2a ou 3a década de vida, que ainda não apresentaram manifestações clínicas da doença. Sobre os indivíduos da geração I não se tem informações suficientes para se detectar se houve um portador da mutação do gene Notch 3.

DISCUSSÃO:

CADASIL é a causa mais comum de demência hereditária de origem vascular(19). Deveria ser suspeitada em todo indivíduo com antecedentes de enxaqueca e/ou depressão que desenvolva infartos cerebrais isquêmicos em fase precoce da vida adulta. A típica ausência de qualquer fator de risco para doença vascular deveria reforçar ainda mais a possibilidade desta doença. Angiografia cerebral não deve ser realizada por apresentar alta risco de complicações nos pacientes com CADASIL(17) e biópsia de pele deveria ser ponderada para fins diagnósticos.(18) Contudo, análise genética é atualmemte o melhor método de abordagem diagnóstica. Apesar dos inúmeros relatos de casos realizados por pesquisadores de outros países, nosso conhecimento sobre esta doença permanece limitado devido às várias manifestações fenotípicas que ela apresenta; por isso estamos certos de que CADASIL ganhará importância crescente nos próximos anos.

BIBLIOGRAFIA:

 

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  • Davous P. CADASIL: a review with proposed diagnostic criteria. Eur J Neurol, 1998;3:219-233.Endereço para correspondência:
    Dr.Paulo César Trevisol Bittencourt
    Neurologia/Departamento de Clínica Médica/UFSC
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