DOENÇA DE MACHADO-JOSEPH

DOENÇA DE MACHADO-JOSEPH

Descrição de cinco membros de uma família catarinense de origem açoriana

Arq Neuropsiquiat (SP) 49(2):172-179, 1991

Hélio Afonso Ghizoni Teive
Walter Olesko Arruda
Paulo Cesar Trevisol-Bittencourt

Machado-Joseph disease: report on five members of a family.

Abstract

The authors report the clinical and laboratorial findings of 5 affected members (all males) of a family with Machado-Joseph disease. The mode of inheritance was autosomal dominant. The mean onset age was 38 years (range 30-50). The clinical picture was pleomorphic and included cerebellar ataxia, external ophthalmoplegia with bulging eyes, extrapiramidal/piramidal syndromes, amyotrophy with fasciculations and peripheral neuropathy, in variable degrees of severity. In one patient parkinsonian rigidity was greatly improved with the use of trihexaphenidyl and L-dopa. CT scan examinations disclosed a variable degree of cerebellar atrophy, with mild cerebral atrophy in one patient. Brainstem evoked potentials were normal in two patients. Emg showed denervation in three patients. Muscle biopsy (gastrocnemium) with histochemical studies revealed chronic muscle denervation in four cases. This family was living in Florianópolis, Santa Catarina, where there is a great number of Portuguese descendants from the Azorean Islands. The worldwide presence of the disease seems to result from the genic diffusion of the disease with the Portuguese emigration during the Great Navigations Era and with some later emigratory settlement.

Resumo

Os autores apresentam o estudo realizado em 5 membros afetados de uma família portadora de Doença de Machado-Joseph. São abordados os diferentes típos clínicos da doença encontrados, bem como os exames complementares realizados, em particular os estudos de tomografia craniana, exames neurofisiológicos (eletromiografia, estudo de condução nervosa, estudo de potencial evocado auditivo), biópsias de nervo periférico e de músculo estriado esquelético com estudo histoquímico.

Introdução

A doença de Machado-Joseph é uma enfermidade neurodegenerativa do sistema nervoso, multi-sistêmica, descrita inicialmente em açorianos, e que não apresenta atualmente tratamento definido3,5,7,10,19,22,27,28,31,32,34,37,42. A doença acomete igualmente homens e mulheres, com idade de início clínico variável, entre a segunda e a sexta décadas de vida3,5,19,27,37,42. A enfermidade é transmitida geneticamente, por herança autossômica dominante. Estudos recentes32 indicam que o gene mutante (MJD1) está localizado no braço longo do cromossomo 14, com expansões estáveis das repetições CAG. Apesar de ser entidade genética única, apresenta expressão fenotípica variável, observando-se diferentes formas clínicas, com associação de quadros de ataxia cerebelar, piramidais, extrapiramidais, de acometimento do sistema nervoso periférico, oftalmoplegia externa progressiva, fasciculações na face e língua e presença de “bulging eyes”3,5,10,19,22,27,31,34,37,42.

No presente estudo são apresentados os casos clínicos e a investigação complementar realizada em 5 pacientes de uma família residente no Estado de Santa Catarina, portadora da doença de Machado-Joseph.

Casuística e Resultados

Na tabela 1 é apresentada de maneira resumida o quadro clínico observado nos 5 membros estudados desta família. O heredograma da família é mostrado na figura 1. Observa-se pela história familial o acometimento dos membros II-2, II-5 e II-6. O caráter de transmissão genética é claramente autossômico dominante. A média de idade de início da doença é de 38 anos (30-50 anos). A seguir é apresentada a descrição individual de cada caso.

Sinais e sintomas

Pacientes

 

III-3

III-5

III-7*

III-10

III-15

Dismetria

+

+

   

+

Disdiadococinesia

 

+

+

 

+

Disartria

 

+

+

 

+

Nistagmo

+

 

+

+

+

Manobra do rechaço (+)

 

+

     

Tremor

   

+

   

Marcha atáxica

+

+

+

+

+

Oftalmoplegia

+

+

   

+

Diplopia

 

+

   

+

“Bulging eyes”

 

+

+

 

+

Disfagia

 

+

   

+

Reflexo do vômito (++)

 

+

   

+

Fraqueza muscular

 

+

   

+

Fasciculações:

         

– Língua

 

+

 

+

 

– Face

       

+

– Membros

 

+

+

+

+

Mioquimia

       

+

Atrofia muscular

 

+

   

+

Espasticidade

     

+

+

Hipotonia

 

+

     

Hiperreflexia

       

+

Hiporreflexia

 

+

     

Sinal de Babinski

       

+

Hipoestesia táctil

 

+

     

Hipoestesia dolorosa

 

+

     

Hipopalestesia

 

+

     

Rigidez muscular

   

+

+

+

Bradicinesia

   

+

   

Postura distônica

       

+

Tabela 1 – Sinais e sintomas neurológicos nos pacientes estudados

* boa melhora da rigidez muscular com o uso de L-dopa e trihexifenidil

Caso III-5

JAD, paciente com 50 anos de idade e história de 12 anos de evolução, lentamente progressiva, com disartria, disfagia, diplopia, falta de equilíbrio, rigidez muscular em membros inferiores (MI), cãibras, formigamento nos pés, incapacidade de marcha progressiva. Atualmente não consegue mais deambular. Este paciente tinha diagnóstico prévio de esclerose lateral amiotrófica. O exame neurológico mostrou: paciente orientado, contactuante, disártrico, com limitação dos movimentos oculares nas miradas laterais e vertical superior, presença de retração palpebral superior dando falsa impressão de exoftalmia (“bulging eyes” ou sinal de Collier), fasciculações na língua, sem atrofia; reflexo do vômito hiperativo; discreta atrofia de mãos e pés, com diminuição da força muscular nos membros superiores (MS) e MI (grau I), de predomínio distal; hipotonia muscular principalmente nos MS, com fasciculações nos MS e MI; dismetria, disdiadococinesia, manobra do rechaço positiva (+), astasia, abasia, com apoio definindo-se grosseira ataxia de marcha: discreta hipoestesia táctil e dolorosa distal nos pés, bem como hipopalestesia; hiporreflexia profunda nos MS e arreflexia nos MI.

Figura 1 – Heredograma da família a que se refere o estudo de 5 casos.

Caso III-15

OJDF, paciente com 42 anos de idade e história de 12 anos de evolução com disartria, disfagia, diplopia, dificuldade progressiva de marcha, desequilíbrio, rigidez nos MI, cãibras e “tremores” nos músculos. Como antecedentes mórbidos pessoais apresentava doença pulmonar obstrutiva crônica. Ao exame clínico geral observou-se aumento do diâmetro ântero-posterior do tórax, presença de roncos, estertores bolhosos e sibilos em ambos os campos pleuropulmonares, raras extrassístoles. O exame neurológico mostrou: limitação lateral da abdução ocular e principalmente da mirada vertical superior, nistagmo horizontal nas miradas laterais e vertical, presença de sinal de Collier, mioquimia em regiões peri-oculares, fasciculações na região do mento; reflexo do vômito exacerbado, pés cavos, com artelho em martelo, discreta diminuição de força nos MS e MI (distal), hipertonia tipo rigidez nos MS e tipo espasticidade/rigidez nos MI; postura distônica dos MS, com dismetria e disdiadococinesia; astasia, abasia e ataxia da marcha com apoio; sensibilidades superficial e profunda normais; hiperreflexia produnda generalizada, com clônus aquileu e com trepidação bilateralmente; presença do sinal de Babinski bilateralmente.

Caso III-7

OGD, paciente com 41 anos de idade e história de 5 anos de evolução com bradicinesia, sensação de diminuição de força nos MI acompanhada de rigidez, dificultando a marcha, disartria, disgrafia e diplopia, por vezes. Antecedentes mórbidos pregressos de convulsões na adolescência. O exame neurológico mostrou: nistagmo horizontal nas miradas laterais, presença do sinal de Collier, hipertonia muscular tipo rigidez, principalmente nos MS, fasciculações nos MS e MI, discreto tremor fino nas mãos, disdiadococinesia, distasia, disbasia com marcha tipo atáxico-rígida (em bloco). Este paciente foi medicado com trihexafenidil e L-dopa, com boa melhora do quadro de rigidez muscular e da marcha.

Caso III-10

JOG, paciente com 45 anos de idade e história de um ano de evolução com dores nos MI, cãibras e dificuldade progressiva de marcha. Apresentava hipertensão arterial sistêmica, em tratamento com diuréticos. O exame neurológico revelou: presença de nistagmo horizontal às miradas laterais, fasciculações na língua, hipertonia mista (espasticidade associada à rigidez) nos MI, fasciculações nos MS e MI e ataxia discreta da marcha.

Caso III-3

MGD, paciente com 52 anos de idade e história de um ano de evolução , com sensação de “pernas fracas”, dificuldade de deambular, reagindo durante a entrevista com negação da doença. Ao exame neurológico observou-se: presença de nistagmo horizontal às miradas laterais, limitação da mirada vertical superior, discreta dismetria nos MS e ataxia da marcha

Exames complementares

Hemograma, VHS, eletrólitos, creatinina, glicemia de jejum, VDRL, CPK, aldolase, ALT, AST, T3, T4, TSH, colesterol, triglicérides, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, líquido cefalorraquidiano completo com imunologia para Lues: normais nos pacientes em que foram estudados (casos III-5, III-7, III-10, III-15). Tomografia computadorizada de crânio (TC): atrofia cerebelar difusa discreta (caso III-7), moderada (caso III-10), acentuada (casos III-5 e III-15), além de discreta atrofia cortical cerebral no caso III-15 e discreta atrofia pontina nos casos III-5 e III-10 (Figura 2). Estudos eletroneurofisiológicos: Caso III-3 – não realizados. Caso III-5 – a eletromiografia com sinais de desinervação muscular nos MI, discreta redução de velocidade de condução nos nervos fibulares e surais, potencial evocado de tronco encefálico auditivo normal, potencial evocado visual não realizado por dificuldades técnicas. Caso III-7 – eletromiografia com sinais de desinervação crônica nos MS e MI; condução nervosa e potencial evocado auditivo normais. Caso III-10 – condução nervosa no nervo tibial posterior no limite inferior da normalidade. Caso III-15 – eletromiografia mostrando sinais de desinervação crônica nos MS e MI, redução da condução nervosa nos nervos tibiais posteriores. Biópsia muscular e histoquímica: Casos III-5, III-7, III-10, III-15: biópsia de músculo estriado esquelético (gastrocnêmio) revelou sinais de sesinervação crônica e ativa, sugestiva de doença do neurônio motor inferior. Biópsia de nervo sural: Casos III-5, III-7, III-10, III-15: biópsia do nervo sural, avaliada pela técnica em parafina, mostrou-se normal.

Comentários

No início de 1972, Nakano e col.22 descreveram quadro de ataxia hereditária em família de emigrantes portugueses (açorianos), em Massachusetts – EUA, definindo-a como Doença de Machado (a família era descendente de William Machado). Os autores observam ser doença herdada por traço autossômico dominante e descreveram 51 pessoas afetadas na família. No quadro clínico predominavam sinais de envolvimento do cerebelo, tronco encefálico e de nervos periférios, tendo os autores discutido diagnóstico diferencial com a ataxia de Friedreich, principalmente22. Em abril de 1972, Woods e Schaumburg42, publicaram o estudo de uma família de descendentes de açorianos (família Thomas), com quadro de degeneração espinocerebelar, com herança autossômica dominante. O quadro clínico mostrava combinação de degeneração espinicerebelar, rigidez extrapiramidal e oftalmoplegia externa. Após realizarem estudo anatomopatológico em um membro da família, passaram a denominar esta doença como degeneração nigroespinodenteada com oftalmoplegia nuclear. Rosemberg e col.34, em 1976, relataram estudo de família de extração açoriana (família Joseph) que apresentava quadro progressivo de rigidez parkinsoniana, espasticidade, disartria e anormalidades de motilidade ocular, com estudo anatomopatológico demonstrando perda neuronal severa e gliose no corpo estriado, substância negra e, também, do núcleo denteado do cerebelo. A herança era autossômica dominante e a doença foi descrita como degeneração estriatonigral autossômica dominante. Em 1977, Romanul e col.27 descreveram família de ancestrais portugueses (açorianos), com quadro progressivo de ataxia de marcha associada a sinais parkinsonianos, distúrbio da motilidade ocular extrínseca, fasciculações musculares, perda de reflexos profundos, nistagmo e respostas cutâneo-plantares extensoras. Os exames anatomopatológicos demonstravam perda neuronal e gliose na substância negra, núcleos pontinos, núcleo vestibular, colunas de Clarke e cornos anteriores da medula espinhal. Esses autores propuseram que a doença por eles estudada seria a mesma descrita anteriormente por Nakano e col.22, Woods e Schaumburg42 e Rosemberg e col.34 como entidades diferentes, representando portanto, entidade genética única com expressão variável e denominaram-na doença açoriana do sistema nervoso27-29.

Paulo Coutinho e Corino de Andrade5 em 1978, descreveram desordem genética envolvendo os sistemas cerebelar, piramidal, extrapiramidal e funções motoras da medula espinhal, definindo-a como degeneração do sistema motor autossômica dominante observada em famílias portuguesas de origem açoriana. Nessa oportunidade, classificaram a doença em três formas clínicas; Tipo 1, em que predominam os sinais extrapiramidais e piramidais, (correspondendo a 15% da casuística); Tipo 2, em que predominam os sinais cerebelares e piramidais (correspondendo a 38% dos casos); Tipo 3, em que predominam sinais de atrofia simétrica distal e cerebelares (correspondendo a 47% dos casos). O tipo 1 teria idade de início mais precoce e progressão mais rápida, o tipo 3 teria idade de início mais tardia (40-60 anos) e evolução mais lenta e o tipo 2 teria início e evolução intermediários. Os autores concluíram tratar-se de doença genética única, com expressão fenotípica variável, (englobando os quadros descritos com Nakano e col.22, Woods e Schaumburg42 e Rosemberg e col.34). Em 1980, Lopes Lima e Paula Coutinho19 relataram a enfermidade em uma família portuguesa não-açoriana e definiram os critérios clínicos para o diagnóstico: herança autossômica dominante; sinais neurológicos maiores – ataxia cerebelar e sinais piramidais (caracerizando o tipo 2 da doença), associados a síndrome extrapiramidal rígido-distônica (tipo 1 da doença) ou amiotrofia periférica (tipo 3 da doença); sinais neurológicos menores – oftalmoplegia externa progressiva, distonia, fasciculações na língua e face, “bulging eyes”. Nesta oportunidade passaram a utilizar a expressão doença de Machado-Joseph19.

A partir de 1981 surgiram várias publicações descrevendo esta enfermidade ocorrendo, entretanto, muita confusão quanto à terminologia: doença do sistema motor autossômica dominante dos portugueses31, doença açoriana do sistema nervoso11,29,30, ataxia de causa desconhecida hereditária autossômica dominante dos portugueses38, doença açoriana de Machado-Joseph10, doença de Joseph35,37. Barbeal e col.3, em 1984, publicaram extendo estudo sobre a história natural da doença de Machado-Joseph, redefinindo os critérios diagnóstico (critérios modificados de Lima e Coutinho) e analisando 138 casos pessoalmente examinados. Descreveram a presença de ataxia em 98% dos casos, sinais piramidais em 75%, sinais periféricos (neurônio motor inferior) em 63% e sinais extrapiramidais em apenas 19% dos casos. A doença é colocada dentro das degenerações atáxicas multi-sistêmicas (juntamente com as atrofias olivo-ponto-cerebelares), fazendo parte das ataxias hereditárias progressivas com herança autossômica dominante1,2,3,14.

Vários autores têm descrito a ocorrência da doença de Machado-Joseph em outros grupos étnicos. Healton e col.15,16, descreveram o quadro em uma família da etnia negra; Sakai e col.39 em uma famíla japonesa, bem como Yuasa e col.43; Baharusha e col.4 em uma família indiana; e Pou-Serradell e col.25 em uma família de origem espanhola. A ocorrência desses casos é explicada por alguns autores como decorrente da expansão portuguesa ultramarina, iniciada em 141510. Rosember e col.32 têm estudado com detalhes a herança autossômica dominante desta degeneração espinocerebelar, acreditando que haveria a presença de um gene mutante no cromossoma 1, que levaria à perda de um fator trófico glial e subsequente perda neuronal progressiva, com gliose reacional.

Os estudos anatomo-patológicos na doença de Machado-Joseph têm revelado perda neuronal associada à gliose reacional nas seguintes estruturas: substância negra, núcleo denteado do cerebelo, núcleos dos nervos pontinos e de outros nervos cranianos, colunas de Clarke e células do corno anterior da medula espinhal, tratos espinocerebelares, interrogando-se o comprimento do corpo estriado6,10,27,28,32,34,37,42. Vários estudos têm sido realizados, em particular por Rosemberg e col.31,32,34,35, no sentido de detectar alterações estruturais mais específicas e marcadores moleculares da doença de Machado-Joseph. Já foram publicados estudos com a avaliação de padrões de proteína em cultura de fibroblastos e encéfalo33,36, pesquisa de alterações específicas nos RNA mensageiro no cerebelo21, estudos dos achados elétro-oculográficos (para detecção precoce da doença)8, avaliação da atividade enzimática encefálica do glutamato e malato desidrogenases13, além de pesquisa sobre condução nervosa periférica e potencial evocado sensitivo17. Mais recentemente, passou a ser descrito, além dos três tipos clínicos conhecidos da enfermidade, o tipo 4, caracterizado por apresentar aspectos parkinsonóides associados a sinais cerebelares e amiotrofia distal, costumando iniciar-se entre a sexta e a sétima décadas de vida.20,32.

Entre as entidades clínicas que entram no diagnóstico diferencial da doença de Machado-Joseph estão outras formas de ataxia cerebelar autossômica dominante1,2,6,9,12,14,18,27,34, a atrofia espinopontina, descrita por Boller-Segarra24,41 e que alguns autores acreditam tratar-se da doença de Machado-Joseph40, as degenerações dento-rubral, dento-rubro-palido-luysiana, além das ataxias autossômicas recessivas, como a ataxia de Friedreich e suas variantes1,2,6,9,12,14,27,34. Dentro da classificação clínica das ataxias cerebelares hereditárias propostas por Harding14, a doença de Machado-Joseph deve ser colocado no grupo das ataxias cerebelares hereditárias de início tardio, do tipo 12.

Existem poucos relatos a respeito de tentativas terapêuticas, tendo sido utilizadas nos casos estudados por Woods e Schaumburg42, drogas antiparkinsonianas com resultados favoráveis. Ocorreu melhora do quadro extrapiramidal, sem alterar a progressão da doença. Mello e Abbott20 descreveram melhor a clínica em um paciente apenas, realizando estudo duplo-cego com o uso de sulfametoxazol-trimetropim.

No Brasil, o único relato conhecido desta enfermidade é o de Radvany e col.26, que estudaram duas famílias portuguesas acometidas, tendo a primeira família 12 membros afetados (6 examinados) e 8 a segunda (2 examinados).

No presente relato são analisados 5 membros afetados de uma família de Florianópolis, Santa Catarina. Historicamente, sabe-se que a população local apresenta grande predomínio da emigração portuguesa, em particular da açoriana23. Os pacientes afetados são todos do sexo masculino, com idade de início dos sintomas entre 30-50 anos, em média 38 anos. Do ponto de vista clínico podemos observar grande variedade de achados neurológicos em diferentes membros de uma mesma família. Os pacientes III-3 e III-10 enquadravam-se na classificação clínica, com tipo 2; o paciente III-5, no tipo 3; o paciente III-7, no tipo 4; o paciente III-15, apresentaria os tipos 1 e 2. O estudo tomográfico craniano destes pacientes revelou graus variáveis de atrofia cerebelar (leve, moderada e acentuada) que, claramente, não são específicos desta doença1,2. Estudos de potenciais evocados auditivos e visuais são escassos e envolvem pequeno número de pacientes, mas pode-se observar que são de pouco auxílio diagnóstico na distinção das diferentes formas de heredo-ataxias cerebelares1. O estudo eletromiográfico mostrou sinais de desinervação crônica, confirmados pelos estudos de histoquímica muscular em quatro pacientes. Não foram observadas alterações nas biópsias de nervos surais, avaliadas por técnica de parafina. Os resultados dos estudos com “teasing” e ultra-estruturais são matéria de publicação em separado.

Acreditamos ser de importância fundamental o estudo desta enfermidade em nosso meio, em face da grande presença de emigrantes portugueses e açorianos.

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